I Guinigi sono ricordati nei documenti lucchesi fin dal X secolo, quando ebbe inizio la loro fortuna economica. Fu Lazzaro Guinigi, nella prima metà del XIV secolo, il capostipite del ramo più ricco e vivace della famiglia; il figlio Francesco svolse un ruolo di rilievo nella vita politica lucchese contribuendo alla liberazione di Lucca dal dominio pisano nel 1368.

Il palazzo Guinigi fu costruito alla fine del XIV secolo per volontà dei fratelli Dino, Lazzaro e Jacopo Guinigi figli di Nicolao, fratello di Francesco: un documento del 1383 ci informa dell'esistenza del palazzo quando è menzionata la "domo seu palatio novo Dini et Lazarij de Guinigiis".

La potenza dei Guinigi raggiunse il suo apice con la figura di Paolo, figlio di Francesco.

Paolo Guinigi fu eletto Signore di Lucca il 21 novembre 1400 e governò la città fino al 1430.

Grande amante dell'arte e della letteratura intrattenne rapporti con artisti, tra i quali: Iacopo della Quercia al quale commissionò il sepolcro della moglie Ilaria.

Il palazzo Guinigi, da un punto di vista architettonico, rappresenta l'ultima e più fastosa rielaborazione della casa lucchese romano-gotica, con le aperture ai piani superiori costituite da bifore, trifore e polifere con arcatelle a tutto sesto e colonnini in marmo. Al piano terra si trovava un loggiato con archi a tutto sesto, tamponato nel XVI secolo con l'inserimento di finestre riquadrate in pietra arenaria. Il palazzo sul lato di Via Sant'Andrea è costituito dall'unione di almeno quattro corpi di fabbrica, il più antico risulta essere la torre, ricostruita su una casa torre preesistente.

L'interno del palazzo si articola su tre piani, oltre al piano terreno con l'accesso al giardino tramite un loggiato. Il piano nobile, il primo, ha ampi saloni con soffitti a cassettonato decorati, in altri casi con volte affrescate di epoca post-rinascimentale.

Durante i lavori di restauro condotti dalla Sovrintendenza d Pisa sono emerse due pitture murali di epoca medievale con scene di caccia e cavalieri.

I piani secondo e terzo sono stati oggetto di interventi di restauro più incisivi per le precarie condizioni statiche in cui si trovavano e attraverso le grandi polifore si gode una visione della città che lascia il visitatore sorpreso e incantato.